引 言

藥物的合成與工藝的選擇是藥物研發的關鍵流程，合格的藥物在初篩階段，便需要一系列的表征。而在所有藥物中，超過 80% 的藥物活性組份 API（原料藥）及其藥物產品是以固態形式開發的，原料藥需要與輔藥結合才能獲得Z 終的藥物制劑。

掃描電鏡技術近年來已被廣泛應用于材料，生物等科研及工業領域的研究，用于解析物質微觀結構與性能的關系。掃描電鏡采用電子束作為信號源，可以提供納米級的分辨率，較為真實地反映藥物制劑的微觀結構，結合能譜技術，可以反應其成分信息。

01 原研和仿制藥物逆向分析對比

原研包衣外側為高密度滑石粉，而仿制包衣為有機物包裹少量滑石粉。

圖｜原研

圖｜仿制

結合能譜圖，仿制 API 層出現較多的微孔結構，容易出現崩解、突釋等情況。

高倍觀察，結合能譜分析，發現原研中的 Cl 的分布并不均勻，故 API 并非均勻分布，而原研中發現具有高 O 濃度的輔料晶粒。

結論

原研內 API 層是由 API 與一種輔料晶粒混合而成，而仿制藥中 API 與輔料混合均勻分布。仿制與原研分別由截然不同的工藝制成，結構的不一致性可能會引起Z 終藥物釋放的一致性。

02  片劑斷面形貌及成分

包衣結構不光起到保護藥物的作用，通過包衣配方、結構設計，可以改變藥物釋放的位置及速度，以實現胃溶、腸溶、緩釋控釋等不同功能。在改良、仿制、研發等環節，都可以使用掃描電鏡對包衣的配方、結構進行分析。

圖 ｜2 層包衣結構

圖 ｜3 層包衣結構

可以通過飛納電鏡進行全景圖像拼接，呈現包衣結構的微觀全貌，還可以通過飛納電鏡能譜一體機對包衣的元素成分構成進行分析。

03不同工藝下的微球形貌

根據藥物性質，釋放周期，人體內微球作用環境的不同需要選擇不同的制備方法。常見的制備方法有：乳化-揮發法、噴霧干燥法、相分離法等。

乳化法：醋酸奧曲肽

乳化法：醋酸奧曲肽 - 截面

乳化法：利培酮緩釋微球

乳化法：利培酮緩釋微球截面

相分離法：醋酸亮丙瑞林微球

04  微球表面和內部結構

微球表面的孔是控制微球釋放的S要因素，表面孔洞會與內部孔洞通過孔隙或通道相通，如水分毫無阻力的進入內部會引起微孔骨架結構快速解體，造成突釋。為了對微球表面進行修飾、包覆或結構設計，可通過掃描電鏡對微球表面和“切開”后的內部結構進行表征分析。

圖｜包封前

圖｜包封后

圖｜優化前

圖｜優化后

微球“切開”后進行斷面表征，可見優化過后的微球，其表面孔徑非常致密，大幅優化了前期的突釋行為。

適用于制藥行業的掃描電鏡

飛納臺式掃描電鏡

1、低加速電壓

表面細節豐富，適合 API 輔料等電子束敏感樣品分析

2、不噴金直接觀察

適合觀察醫藥相關等導電性較差的材料，簡化制樣步驟，提升表征效率

3、優秀的 BSD 探測器

BSD 成像是藥物制劑結構表征的必不可少的工具，擅長包衣結構，API - 輔料的混合均勻性表征

4、對震動、磁場免疫

可靈活放置于產線、廠房等復雜環境

5、操作簡單

通過自動化，降低操作難度，適用于不同經驗級別的用戶